先天性心脏病(Congenitalheartdisease，CHD)是最常见的先天性缺陷。由于儿科护理、外科手术和介入治疗的飞速进展，近年来成人先天性心脏病(Adultcongenitalheartdisease，ACHD)的数量显著增加。然而，大多数患者由于原始手术的残余，需要终身治疗和护理。他们中的许多人在成年期间由于血液动力学紊乱和心律失常需要进一步的干预。尽管再次外科手术或导管介入发挥关键治疗作用，但是越来越多的ACHD患者需要药物治疗晚期并发症，如心力衰竭、心律失常、肺动脉高压和高血压、血栓栓塞事件等。与其他心血管疾病不同，ACHD的药物治疗基于有限的临床数据，很大程度上源于临床经验。因此，需要个体化的药物疗法以减轻患者的症状和/或血液动力学损害的程度。到目前为止，难以形成药物治疗的建议或指南。本文综述成人先天性心脏病领域最新文献，讨论特定病理生理状态下ACHD的药物治疗方案。
一、心力衰竭
心力衰竭是ACHD的常见并发症和主要死亡原因，受很多因素影响，例如：原发的心脏解剖异常、先前外科手术方式、心衰发生的年龄范围、缺乏有效的预测疾病进展的危险因子/生物标志物，尤其缺乏有力的临床疗效证据。
??ACHD心力衰竭高危患者包括Fontan术后单心室生理、体循环右心室、瓣膜功能障碍、大分流合并肺动脉高压等。明确心衰的原因至关重要，通过治疗残余分流、心律失常或其他潜在的医学问题(甲状腺功能障碍、全身性高血压、冠心病等)可有效逆转病情。因此，治疗方案的制订应基于解剖学、血液动力学和电生理学问题，以缓解临床症状和改善预后为目的。
(一)体循环左室衰竭
??欧洲心脏病学会(ESC)定义体循环左心衰竭为射血分数小于40％，这个定义也适用于ACHD患者。因此，治疗ACHD的体循环左心室衰竭应遵循目前的指南建议。
??ACEI、β受体拮抗剂和醛固酮受体拮抗剂是治疗心衰的基础，也被推荐用于ACHD患者，除非患者不能耐受或药物禁忌。新的血管紧张素受体阻滞剂和脑啡肽酶抑制剂(缬沙坦/沙库巴曲)复合物显示出优于ACEI的优势，建议在尽管有最佳心衰治疗但仍有症状的患者中替换ACEI。髓袢利尿剂没有显示出改善预后，但能减轻症状，可用于调整患者的临床状态、周围水肿和呼吸困难的严重程度。洋地*在临床实践中的作用有限，可能与治疗心衰和心房颤动患者的死亡率增加有关。
(二)体循环右室衰竭
??目前尚无明确的体循环右室衰竭或单心室衰竭的定义，然而，神经激素激活和进行性运动耐量下降可能是此类患者失代偿的前兆，需要考虑药物治疗或其他干预措施。关于体循环右室障碍患者药物治疗的数据非常有限，而且目前心衰治疗指南也不适用于此类患者。在稳定患者中选择性使用肾素－血管紧张素－醛固酮系统阻滞剂似乎不能对右室功能或运动能力带来好处。相比之下，有证据表明β受体阻滞剂对体循环右室功能障碍患者可能起有益作用，特别是在较高耐受剂量下。然而，由于β受体阻滞剂可诱发或加重传导异常和心动过缓，临床上应谨慎使用，尤其是纠正型TGA患者。
??在继发多器官衰竭之前，对于体循环右室患者应该考虑一些非药物治疗措施，如矫正型TGA瓣膜异常时的瓣膜置换术，心脏再同步化治疗也可以考虑作为心衰治疗的一部分。对于心衰晚期患者，应考虑使用心室辅助装置和/或心脏移植。如同左心室衰竭一样，有症状的充血性体循环右室衰竭患者可受益于标准的心衰治疗，包括利尿剂。
(三)Fontan循环
??患有单心室生理学等复杂CHD接受Fontan手术存活到成年的患者，可能由于单心室功能障碍、肺血管阻力增加或继发于并发症（如蛋白丢失性肠病）而发展心力衰竭。单心室衰竭的治疗仍然是经验性的，模仿经典心衰治疗模式。然而，以下问题需要重视：利尿剂虽然可减少水肿，但可通过降低全身静脉压而加重低心排量，从而损害心室充盈，因此应谨慎使用；RAAS阻断剂应用依赖于临床经验，尚缺乏有效数据，由于可能导致低血压，剂量需减小；此外，对于心脏内分流的患者，减轻后负荷的药物可能增加右向左分流，从而加重紫绀。对于Fontan患者，与单个左心室相比，具有单个右心室患者的预后更差。此类患者如何的选择药物治疗，目前尚未形成共识。
??对于肺血管阻力增加的Fontan患者，PAH靶向治疗可增强肺血流量、心室充盈，并可能增加心输出量。目前有限的证据提示西地那非能降低肺血管阻力，提高运动能力，而波生坦能改善运动能力和心功能等级，安全性好。然而，需要更多的临床研究数据，才能对Fontan患者的的PAH靶向治疗提出一般性建议。
(四)射血分数保留的心力衰竭
??ACHD心力衰竭很少与保留的射血分数相关，但偶尔也可能发生，例如Shone综合症、限制性心室生理学、复杂性肺动脉闭锁和心肌弹力纤维增生症等。目前尚无资料显示药物治疗能此类患者的发病率或死亡率。由于这些患者通常有症状，利尿剂可缓解症状，而β受体阻滞剂可能通过改善心室充盈而起作用。
二、心律失常
心律失常是ACHD患者住院和死亡的主要原因之一。尽管对潜在的血流动力学异常采取包括射频消融在内的积极治疗措施，但抗心律失常药物在心律失常管理中仍然发挥着重要作用。药物治疗通常应用于控制心律失常的发作和预防复发、减缓房室结传导，以及射频消融失败后。此外，抗心律失常药物对减少植入式心律转复除颤器（ICD）工作频率方面也具有辅助作用。
??预防血栓是治疗房性快速性心律失常的一个重要方面，抗凝剂可显著降低发病率和死亡率。因此，所有心律失常的ACHD患者都需要考虑血栓的预防，尤其是具有血栓形成的危险因素，如发绀等。
(一)房性快速心律失常
??心房内折返性心动过速（IART）和房颤是ACHD最常见的快速性心律失常。对于快速性心律失常的急性终止，胺碘酮、伊布利特或维那卡伦(Vernakalant)可用于药物复律。氟卡尼和普罗帕酮也可应用于ACHD，但缺乏药物疗效和安全性的资料。无论何种心脏复律的方法，持续IART或AF48小时都有血栓栓塞的风险。此外，ACHD患者本身具有较高的血栓形成倾向，尤其是中度至重度复杂性心脏病患者。在没有急性血流动力学异常的情况下，无论心律失常的持续时间如何，在恢复窦性心律之前需要排除心内血栓。例如，即使在规范抗凝的情况下，Fontan患者也推荐行经食管超声心动图检查。
??ACHD患者IART和AF的长期管理倾向于射频消融，而药物治疗具有挑战性的。心室率的控制主要基于β受体阻滞剂、维拉帕米和地尔硫卓。β受体阻滞剂还可降低室性心律失常的发生率。非二氢吡啶钙通道拮抗剂和地高辛应谨慎使用，避免在预激存在下加速心室反应。
??更重要的是应积极寻找诱发心律失常的因素，争取恢复窦性心律。索他洛尔、胺碘酮等III类药物似乎是最安全和最有效的。由于患有CHD的成年人经常有残留的血液动力学异常、心室功能障碍和纤维化，这些本身容易导致心律失常，因此通常不鼓励使用I类药物。索他洛尔可作为ACHD中维持窦性心律的抗心律失常药，用于IART或AF，并保留心功能。当存在心室功能障碍时，胺碘酮是首选药物，长期使用胺碘酮，尤其是年轻患者，需注意其副作用。
(二)血栓预防
??血栓栓塞的预防是ACHD合并IART或AF的药物治疗的一个重要措施，但预测血栓栓塞并发症的风险评分标准不太适用于ACHD。对于患有复杂CHD合并IART或AF的成年人推荐长期抗凝治疗，对于中等复杂CHD患者也应考虑长期抗凝治疗。与之相反，单纯的非瓣膜性CHD患者长期抗凝预防相关的血栓栓塞风险的获益并不大。血栓的预防可以通过卒中与出血风险的既定风险评分来指导，例如CHA2DS2－VASc和HAS－BLED评分。尽管临床应用的证据有限，新型口服抗凝剂（NOAC）也可被考虑用于低危患者。
(三)室性快速心律失常与心源性猝死
??与同龄人相比，CHD患者发生室性心律失常的概率增加多达倍，它们多发生在之前有心室切开手术(如法洛四联症)或明显室性肥厚(严重主动脉狭窄)和/或室功能障碍(矫正型TGA)的患者。室性心律失常是法洛四联症根治术后晚期死亡的主要原因。预防室性心律失常，应首先予以处理有导致血流动力学异常的因素，如严重肺动脉瓣返流，其他已确定的危险因素，如心悸/晕厥、QRS增宽和心室纤维化应积极处理，包括ICD植入。在室性快速性心律失常急性发作时，可考虑对稳定患者进行药物治疗（主要是胺碘酮），否则应立即进行直流电复律。对于心脏猝死的二级预防，ICD植入式首选，药物（胺碘酮联合β－阻滞剂）和/或导管消融作为辅助治疗可以减少ICD工作频率。
三、血栓栓塞症
ACHD血栓栓塞性并发症的发生率明显增加，约是正常人的10－倍。与血栓形成的相关因素包括扩张的心室伴缓慢血流、快速心律失常、心内假体、起搏器或除颤器的导线、心内分流和相关的高凝状态，其中有机械瓣、房性心律失常和Fontan术后患者血栓形成的风险最高。
??机械瓣置换者需终身口服维生素K拮抗剂（VKA）进行抗凝治疗，无论INR水平如何，血栓栓塞后均应考虑在VKA中加入小剂量阿司匹林。单心室生理的患者，不论是否行Fontan手术，均可从华法林抗凝中获益，尤其是有心房血栓、房性心律失常或既往血栓栓塞病史者。由于血栓栓塞是Fontan患者晚期死亡的主要原因，即使没有上述这些因素，也可考虑预防血栓。尽管Fontan患者的常规抗凝治疗尚未达成共识，有心房水平分流的Fontan患者还是推荐长期的口服华法林作为卒中的一级预防。关于NOAC在ACHD中的安全性和有效性的数据有限，有待更多的临床数据支持。在Fontan循环和其他复杂CHD中，由于肝脏损害很常见，需要特别考虑可能会改变凝血功能并影响这些药物的安全性和有效性。
四、肺动脉高压
尽管外科手术和介入治疗取得了很大进展，但仍有5－10％的CHD患者发展为肺动脉高压(Pulmonaryarterialhypertension，PAH)，多见于未手术的主－肺动脉窗、房室间隔缺损、室间隔缺损，偶尔还有房间隔缺损。在儿童时期及时诊断和修复CHD是预防PAH的关键，但是，PAH仍可能在此类患者中发展。如果PAH存在，包括一般措施和靶向治疗的综合管理非常必要。如避免怀孕、预防心内膜炎、定期免疫接种流感和肺炎球菌感染、避免脱水和缺铁、避免剧烈运动、心衰代偿期使用利尿剂进行症状治疗、控制快速心律失常、以及合理抗凝。
??肺动脉高压的靶向治疗包括内皮素受体拮抗剂、PDE5抑制剂、前列环素类似物/前列环素受体激动剂等。内皮素受体拮抗剂治疗(PAH－CHD)的证据尚处于早期阶段，大多与艾森曼格综合征(ES)患者有关。在ES(BREATHE－5)中的首次随机研究表明波生坦在降低肺血管阻力和改善6分钟步行距离(6MWD)方面是安全和有效的。随后的研究表明，波生坦和PDE5抑制剂西地那非一样具有持续的益处和改善生存率。最新的ES患者随机对照研究(MAESTRO)显示内皮素受体拮抗剂马西腾坦(macitentan安全性没有问题，但是其主要研究终点是中性的（与安慰剂组，6MWD无明显增加）。目前推荐使用波生坦作为第一线疗法，应该提供给心功能III级的ES患者，其次为PDE5抑制剂。对于育龄妇女，在避孕措施方面应谨慎使用内皮素受体拮抗剂。前列环素及其类似物如曲前列地尔和伊洛前列素尽管有效，并可用于联合治疗，但需要通过吸入、静脉或皮下给药，因此不是首选疗法。Selexipag是一种新型口服选择性前列环素激动剂。最近的一项随机对照试验显示对PAH的发病率和死亡率有利，包括少量修复后PAH－CHD患者，小样本的ES研究显示了Selexipag的阳性结果。
五、避孕与妊娠
对所有患有CHD的妇女应及时提供避孕咨询。高危患者（即ES患者、心功能明显受损和紫绀型复合型CHD）及其家属应意识到怀孕是不明智的。最有效的避孕措施，即皮下孕激素植入物（Nexplanon）或孕激素宫内节育器（Mirena）应同时提供。对于有心内膜炎风险的妇女，在植入或移植Mirena线圈时需要抗生素预防。重要的考虑包括与华法林代谢的相互作用（植入后早期需要频繁测量INR），如果与波生坦一起使用，则避孕效果降低（“双重避孕方法”应适用）。雌激素避孕药与血栓和高血压风险增加有关，液体滞留可能加重潜在的心脏病。
??CHD患者妊娠时由于血容量增加、心率增加、外周血管扩张、全身静脉阻力下降和全身心输出量增加等对已经受损的心血管系统造成负荷加大。心室功能受损的妇女在整个妊娠期和围产期进行密切监测非常重要。
??妊娠期间的另一个问题是凝血系统的激活，这可能是限制产后出血的自然适应。孕妇发生血栓事件的可能性是孕妇的8倍，紫绀性心脏病和高血红蛋白的妇女发生血栓事件的风险更大。所有ACHD孕妇应进行血栓形成的危险分层，低分子肝素（LMWH）不越过胎盘，对胎儿是安全的，可用于孕期血栓的应预防，但需要严密监测抗Xa水平，尤其是对于机械瓣膜。目前的指南建议在妊娠早期华法林的剂量应小于5mg，或者LMWH维持。孕早期之后，华法林可以使用到36周，之后需用肝素替代。维生素K拮抗剂虽然对母亲更安全，但是具有胚胎病（剂量相关）、胎儿脑出血和胎儿丢失的显著风险，所以，临床使用需谨慎。
??在怀孕期间，从A（最安全）到X（已知危险）有一个药物安全分类。D和X类的药物如胺碘酮、ARB、ACEI、螺内酯(醛固酮拮抗剂)和VKA，因此应尽可能避免。
??总之，ACHD的药物治疗主要是解决晚期并发症。在大多数情况下，目前药物使用仍然是经验性的，是纠正血液动力学紊乱、电生理异常或其它器械干预的有益补充。最近研究数据提示肺动脉高压靶向治疗对ES患者是安全和有效的。但需要更多的随机对照试验来评价CHD患者（包括除ES外的PAH－CHD）在临床失代偿和继发多器官衰竭之前，开始药物治疗的安全性和潜在的短期和长期益处。因此，需要设计和实施更合理、完善的临床试验来解决日益增长的药物治疗需求和目前临床支持数据的缺乏之间的矛盾。
专家简介
医院、广东省医学科学院、广东省心血管病研究所心内科主任医师、硕士研究生导师。
中国老年保健医学研究会心脏学会心肺血管委员会副主任委员、医院协会外科学分会结构性心脏病学组副组长、医院学会母儿心脏病专业委员会常务委员，广东省健康管理学会肺血管病专业委员会主任委员，广东省医学会心血管病分会委员兼结构性心脏病学组副组长，广东省介入性心脏病学会结构性心脏病分会常务委员，中国心血管疾病介入诊疗培训基地结构性心脏病介入专业导师。
主要从事心血管疾病临床诊断和介入治疗工作，擅长高血压、冠心病、先天性心脏病及瓣膜病的诊断和治疗。尤其在结构性心脏病及肺动脉高压的临床诊治方面积累了较丰富的临床经验。先后参与多项国家“十五”、“十一五”及“十二五”科技支撑计划项目和多项肺动脉高压的国际多中心临床研究。主持和参加多项国家、省自然科学基金和科技攻关项目。
多次应邀在欧美及亚太地区的国际学术交流相关科研成果。年获广东省科技进步二等奖，年广东省杰出青年医学人才。授权中国发明专利一项，实用型专利七项，主编专著1本，副主编专著2本，参编（译）专著5本。在国内外学术期刊发表论文60余篇，SCI收录10余篇。
本月重点推荐
心血管学术会议年历一览
血管病学术会议年历一览
会员活动：免费领取新年大礼包
盘点与展望——年度学术荟萃今日上线
往期回顾
★学术荟萃丨杨杰孚：中国心衰中心发展现状与展望
★学术荟萃丨刘斌：ECMO在CHIP介入治疗中的应用
★学术荟萃丨张志仁：肿瘤心脏病学研究进展
★学术荟萃｜霍勇：中国胸痛中心发展现状与展望
★学术荟萃丨李为民：对左主干病变介入治疗历史进程的思考
★学术荟萃丨徐亚伟：人工智能与心脏康复
★韩雅玲：ACS抗血小板“降阶治疗”策略研究进展
★学术荟萃丨傅向华：早期规范使用肝素，提高STEMI救治效果
★学术荟萃丨曾定尹：冠状动脉微血管功能障碍新概念与最新进展
推荐阅读年第二期｜（3-5月）重点会议抢先看
未经授权不得转载或转载请注明医学网
长按识别